腫瘤標志物│一文了解Ki-67的生理及病理意義

Ki-67是一種由MKi-67編碼的核蛋白，是有絲分裂染色體外圍的一個組成部分，Ki-67在染色體運動和與有絲分裂紡錘體的相互作用中發(fā)揮重要作用，通常被用作細胞周期和增殖的神經(jīng)元標志物。

細胞分裂經(jīng)歷四個主要周期：G1期（間期）、S期（合成期）、G2期（第二間期）和M期（有絲分裂期）。Ki-67是一種與細胞增殖密切相關的核蛋白，在正常生理條件下，Ki-67的表達水平從細胞有絲分裂的G1期開始逐漸增加，直到S期、G2期，然后在M期之后迅速降低，最終在G0期（靜止期）基本不再表達。Ki-67的表達水平就代表了細胞增殖的活躍程度，Ki-67的表達水平越高，說明處于分裂階段的細胞越多，細胞分裂越活躍。

Ki-67蛋白功能：

1. 在核膜解體后維持分散在細胞質(zhì)中的單個有絲分裂染色體。

2. 與有絲分裂染色體的表面，即染色體周層相關，并覆蓋染色體的大部分表面。

3. 通過形成空間和靜電電荷屏障，防止染色體在核膜分解后坍塌成單一染色質(zhì)塊。

4. 結合DNA，偏好超螺旋DNA和富含AT的DNA。

5. 可能在染色質(zhì)組織中起作用。

6. 與rRNA（核糖體RNA）的轉錄密切相關，Ki-67失活可以抑制rRNA的合成。

Ki-67蛋白表達：

在心臟，大腦，骨骼肌和睪丸中含量最高，在肝臟中表達量低。

Ki-67蛋白定位：

Ki-67具有細胞周期依賴性的拓撲分布，在G1期，它在核仁周圍的纖維蛋白缺陷區(qū)形成纖維樣結構。但在以后各期則分布在整個核內(nèi)部。有絲分裂期間，它存在于所有染色體上。

Ki-67病理意義：

1. 評估腫瘤惡性程度

作為一種增殖細胞相關的抗原，Ki-67在腫瘤組織中的陽性表達率，可以用于判斷處于分裂增殖周期細胞的百分比，直觀地反映出腫瘤細胞的增殖速度和活躍程度，常被作為評估腫瘤惡性程度、預測復發(fā)轉移風險的重要指標之一。Ki-67比例越高，腫瘤生長越快，突變概率和產(chǎn)生耐藥突變的概率也越高。

2. 評估患者預后

腫瘤的預后與多種因素相關，通常需要聯(lián)合評估。但由于Ki-67能夠直接反映出惡性腫瘤中內(nèi)源性細胞群的增殖活性，進而評估腫瘤的侵襲性，因此Ki-67在某些情況下甚至可以作為獨立的指標來評估腫瘤的惡化與預后情況。通常Ki-67陽性率越高，存活率越差。

3. 判斷患者化療是否敏感

通常對化療敏感的都是處于細胞生長周期的細胞，而G0期的細胞一般對化療沒什么反應。所以，Ki-67陽性率高的腫瘤，往往對化療更加敏感，化療效果會好。

Ki-67臨床意義：

1. 膠質(zhì)瘤

在正常腦組織中Ki-67幾乎不表達，但在不同級別膠質(zhì)瘤中均呈陽性表達，且從低級別到高級別呈上升趨勢，Ⅲ、Ⅳ級膠質(zhì)瘤中Ki-67明顯高于Ⅰ﹑Ⅱ級，說明Ki-67能夠作為判斷膠質(zhì)瘤的良惡性的重要指標。Ki-67與腫瘤大小也有一定關系，Ki-67指數(shù)高的腫瘤，往往生長速度更快，可在短時間內(nèi)壓迫周圍腦組織，引起顱內(nèi)高壓，導致癥狀出現(xiàn)，病程短于Ki-67指數(shù)低者。

Ki-67高表達也提示著腫瘤細胞增殖活性強，侵襲性高，從而導致膠質(zhì)瘤易復發(fā)及惡變。此外，膠質(zhì)瘤患者Ki-67表達水平高與OS（overall survival，總生存期）較差，PFS（progression-free survival，無進展生存期）較差同樣具有相關性，因此Ki-67的表達可能是膠質(zhì)瘤患者預后不良的預測因素。

2. 垂體瘤

難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的Ki-67標記指數(shù)遠高于一般垂體腺瘤。Ki-67標記指數(shù)仍是目前相較其他組織學和臨床標志物的難治性垂體腺瘤的預測標志物。當某些垂體腺瘤的Ki-67標記指數(shù)≥3%，且p53廣泛陽性及有絲分裂計數(shù)>2/10高倍視野下，可認為垂體腺瘤具有難治性特點。難治性垂體腺瘤還包括以下4個特點：①腫瘤影像學上呈侵襲性生長，且生長快速；②即使手術全切，腫瘤短期（6個月）內(nèi)復發(fā)，復發(fā)頻率高；③抵抗常規(guī)治療和/或TMZ挽救性治療；④全身檢查未見顱腦椎管內(nèi)或全身其他系統(tǒng)的轉移灶；⑤預后不良。

3. 肺癌

Ki-67表達指數(shù)（lable index，LI）是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）術后病理指標，能較好預測NSCLC患者療效。有研究指出，在CYFRA21-1陽性、野生型表皮生長因子受體（EGFR）的NSCLC患者中，Ki-67高表達組的預后明顯差于Ki-67低表達組。利用術前血清CEA、CYFRA21-1聯(lián)合術后Ki-67檢測可以對NSCLC患者的預后作出評估，與三者全陰性相比，三者均為陽性的患者死亡風險大大增加，需要高度關注其術后的隨訪與治療。PBK/TOPK的表達與NSCLC的不良預后也顯著相關，PBK/TOPK表達和Ki-67或p53同時陽性的腫瘤患者的預后也明顯不利。

肺腺癌的CT征象及浸潤程度（AIS/MIA/IAC）與Ki-67表達水平之間也具有一定相關性，從AIS/MIA到IAC的進展過程中，隨著浸潤程度增加，Ki-67表達也增加。因此，CT征象可以間接反映肺腺癌的增殖活性，對于通過無創(chuàng)性方法來判斷肺腺癌的診斷、治療和預測預后有重要意義。

此外，Ki-67還在其他多種腫瘤的診斷、分級、預后評估等過程中發(fā)揮重要作用。在乳腺癌中，Ki-67≥10%可作為I期和II期乳腺癌的分層指標；其高表達還與乳腺癌的淋巴結轉移有關；EGFR可用于評估乳腺癌患者生存、復發(fā)情況，Ki-67和EGFR的聯(lián)合檢測可用于乳腺癌預后的評估中，為臨床診治提供參考。

在結直腸癌中，Ki-67的免疫組化可以預測腫瘤細胞在原位的增殖功能，Ki-67>40%被認為是高表達；結直腸癌存活率與Ki-67和p53的表達都呈負相關，Ki-67和p53的過表達會導致預后不良。

在卵巢癌中，血清人附睪蛋白4（HE4）和Ki-67水平能夠作為診斷卵巢癌的指標，兩者聯(lián)合診斷價值更高，血清HE4<140pmol/L、Ki-67<50pg/mL的患者預后相對較好。

在膀胱癌中，Ki-67指數(shù)與膀胱癌的分期、等級及腫瘤大小有關，Ki-67陽性率的臨界值為Ki-67≥20%，聯(lián)合檢測Ki-67與TP53在非肌層侵潤性膀胱癌的復發(fā)過程中有著重要的預測作用。

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